8种人体器官芯片，让你看到一场看不见的技术革命

　　8种人体器官芯片，让你看到一场看不见的技术革命。人类文明的进程很大程度上是从技术发展推动的，当下更是一个技术加速发展和革命的时代。企业家要想创造未来，就要对科技前沿有敏锐的洞察。科研领域的新趋势是什么？会带来什么样的新商业价值？

　　——王小川 搜狗公司CEO

　　成功研发一款新药所需的人力和物力成本是巨大的。 据统计，每一款新药的研发资金平均为26 亿美元，平均时间长于10年。其庞大的资金和时间成本意味着一旦项目失败（平均失败率高达 88%），前期的努力将付之一炬。因此，制药公司无不在急切地寻求提高研发成功率的手段。其中，最关键的一个方法便是在进入临床试验之前提高对人体对药物反应的预测的准确率，从而尽早过滤掉存在高失败风险的项目，降低临床试验的试错成本。

　　为了达到这个目的，临床前期试验中使用的模型的可靠性便变得尤为重要。因为使用模型的目的是为药物在人体中产生的作用提供一个参考，所以模型与人体的相似程度直接影响研究结论的准确程度。传统试验所使用的动物模型存在着诸多缺点。除了分析起来非常复杂、耗时耗力、会引起许多道德问题外，动物模型最大的缺点便是无法准确地模拟人体系统。尽管动物模型与人类共享的基因比例最高可达 99%（如小白鼠），但剩余 1% 的不同依然会带来基因表达上的差异，从而导致两个物种之间产生巨大的生理差异。许多疾病，例如帕金森或部分糖尿病的产生原因，并不是基因自身出了问题，而是因为基因在表达过程中出现了变异。这些变异会导致药物在动物体内和人体内引起截然不同的反应。即便是非常细微的差别，也会随着药物研发进程的推进而被放大，最终很有可能导致整个项目的失败。因此，如何使用人体细胞建立模型代替动物模型，从而提高模型的可靠性和药物研发的成功率，便是制药产业试图解决的一大难题。

　　近年来，人体细胞体外培养技术在一定程度上解决了动物模型与人体不匹配的问题。但是，在人体外培养细胞以期模拟人体内部的环境是一件极困难的事情。它面临的一个最大的挑战就是如何在人体外建立一个和人体内相似的环境。我们知道，细胞在人体中的生长环境是一个非常复杂的三维微观环境。环境中的三维结构和生物化学信号影响着每一个在其中生长和分化的细胞。反观现有的体外培养技术，细胞仅仅被培养在了一个二维的培养皿中。这个结构过于简单的培养皿无法有效模拟人体内复杂且处于动态的细胞与细胞之间、细胞与不同环境之间的相互作用。这种环境上的不同导致在模型中繁殖的细胞与人体内的细胞相去甚远，因而降低了模型的可靠性和临床前期试验的准确性。因此，如何在人体外构建一个适合细胞生长的天然环境是建立一个可靠体外模型的关键。

　　目前为止，我们还没有足够的技术构建出一个还原度为100% 的人体模型。不过，相比还原整个人体的耗时耗力，科学家们将精力集中在了另一条路径，即逆向工程（reverse engineering）上。逆向工程的目标是还原目标器官关键的部位和功能。这条路径可以在不损失模型功能的情况下大大缩减实验成本。比如，如果我们要观察药物在肠道中的吸收效率，与其还原一整条肠道（耗时，复杂），不如只还原肠道表面负责吸收药物的小肠绒毛结构和表皮细胞。于是，一种以逆向工程为指导方针的新技术，“人体芯片”（human-on-a-chip）或称“器 官芯片”（organ-on-a-chip），就成了时下最受关注的新一代药物筛选测试平台。这个平台除了有能力模拟人体目标器官的三维微观环境之外，还拥有样本量少、精度高、多功能和自动化四大特点。人体芯片之所以拥有多项优点，是因为它是建立在微流控芯片（micro?uidics）平台上的一项技术。所以在介绍它之前，我们先简单了解一下微流控芯片这个平台。

　　微流控芯片平台

　　微流控芯片是一项在微型的管道中操控和处理微量流体（体积通常 以微升计或更小）的技术。这项技术是从微体电子学（microelectronics）发展而来的。不同的是，微流控芯片的管道里流的不是电子，而是液体。虽然目前还处在初始研发阶段，但微流控芯片在生物化学领域所带来的好处以及未来的潜力已经得到广泛的认可和接受。相较传统实验室的技术，微流控有三个最大的优势。

　　小型化

　　实验空间的缩小（微米级以下）不仅可以节约样本的使用量和减少废料，也大大提高了实验的准确性和精度。

　　集成化

　　像集成电路一样，设计者可以在一块微流控芯片上添加许多不同的功能板块，每个功能板块之间可以利用管道实现相互流通，大大减小了设备的体积。

　　自动化

　　微流控芯片的操作可以做到全自动化，从而降低了人工成本和实验耗时。正如集成电路的出现使昂贵且笨重的大型计算机的体积变小，并造成人手一台笔记本电脑和智能手机的现象，微流控芯片的出现势必会在不久的将来改变传统生物化学实验室的模式，让生物化学实验更加普及化。

　　人体芯片概念

　　以微流控芯片为平台，人体芯片旨在在人体外模拟人体内部环境。这个内部环境可以是某一块组织，某一个器官，甚至多个器官的组合（比如整个人体）。人体芯片的制作方法简单来说就是先在微流控芯片中搭建一个目标组织或器官的三维模型，然后将人体细胞培养在模型上。除了拥有微流控芯片技术的低成本、高效性和可控性等优点，人体芯片还可以更准确地模拟人体内微米级或更小的三维环境，从而增加了药物筛选及测试的准确性和可靠性。

　　到目前为止，已经发表的不同器官的人体芯片研究成果包括以下 8 种：肠道芯片（gut-on-a-chip）、肺部芯片（lung-on-a-chip）、心脏芯片 （heart-on-a-chip）、血管芯片（vessel-on-a-chip）、肿瘤芯片（tumor-on-achip）、胎盘芯片（placenta-on-a-chip）、人眼芯片（eye-on-a-chip）和人体芯片（human-on-a-chip）。

　　肠道芯片

　　口服药物进入人体的第一途径就是通过肠道的吸收，所以建立一个人体肠道模型可以为口服药物的吸收、代谢等研究带来帮助。传统的体外培养皿技术将肠道表皮细胞培养在一张通透性膜上，从而形成一张二维的细胞膜将上下两个空间隔离，模拟成人体肠道中内腔（lumen）和血液（blood）的分界面。利用这个模型，科学家可以研究药物从内腔被吸收到血液的效率。然而，实际人体的肠壁充满了小肠绒毛和褶皱等三维结构，同时还有着大量的微生物菌落。这些特点都会影响药物的吸收。

　　2012 年，美国哈佛大学Wyss 生物工程学院的Ingber 实验室首次 研制了一款肠道芯片。如图 3–5 所示，研究人员将人体肠道表皮细胞培养在微流控芯片管道中带有一定通透性的膜（transwell）上，并在管道两侧添加了周期性变化的气压（cyclicmechanical strain），在通透膜两侧添加了持续的水流来还原人体肠道的蠕动和食物水分的流动。这些物理变化带来的好处就是还原了表皮细胞在人体肠道中所受的物理刺激，促使这些细胞进一步分化，形成三维的褶皱和小肠绒毛结构。除此之外，人体肠道中的微生物群落也被证明可以在这个模型里与肠道表皮细胞共生。和传统的培养皿培养技术相比，这个模型在表皮细胞的面积和药物吸收效率上更接近真实的人体肠道，在未来的药物测试中有着巨大的潜力和市场。

　　肺部芯片

　　在动物体内研究肺部组织具有相当大的困难，因为这个器官持续地受到许多外力的影响，比如呼吸。2010 年，美国哈佛大学Wyss 生物工程学院的Ingber 实验室就首次在芯片中模拟了气管表皮细胞的微环境。其研究人员在一层通透性膜上层培养了一层肺部气管中的表皮细胞，在下层则培养了一层血管表皮细胞。通透膜的上层空间被通入空气，模拟气管内腔；通透膜的下层则通入液体，模拟人体血液环境。这个管道的两侧还有两个管道，可利用气压模拟呼吸循环中肺腑张力和液体压力的变化。使用这个肺部芯片，研究人员展示了在气管缺少表面活性剂的情况下，气管表皮细胞受到的影响。

　　心脏芯片

　　研发心血管疾病药物时面临的困难主要来自如何在体外还原心脏微环境中的三维结构（morphometric）、心肌组织的收缩性 （contractile）和电生理学（electrophysiological）的特点。2011 年，美国哈佛大学Wyss生物工程学院的Parker实验室研制出一款心脏芯片。其研究人员将心肌细胞培养在一种有弹性、可变形的薄膜上，形成一种肌肉薄膜（muscular thin ?lm）。每一个心脏芯片里都装配了8 片独立的肌肉薄膜，研究人员可在一次实验中同时观测和对比心肌细胞在不同的刺激下的反应。除了观测心肌细胞的收缩，他们还可以观察到收缩过程中产生的电信号。值得一提的是，肌肉薄膜可以被制作成不同的三维结构，更好地模拟人体中的环境。研究者们成功地在芯片上测试了不同浓度肾上腺素对心脏肌肉细胞收缩性的影响。

　　血管芯片

　　许多心血管疾病发生前的重要征兆是患者出现高血压。高血压在最初的时候通常只是体内某些微小血管中结构和功能的病变。因此，更好地理解血管病变的成因可以增加我们对心血管疾病的预防和治疗效果。2010 年，多伦多大学生理学院的Boltz 实验室研制了一款基于微流控芯片的动脉模型。其研究人员在芯片中搭建了一个空心的血管支架，然后在支架外侧培养了一层血管表皮细胞和一层平滑肌肉细胞。表皮细胞通过自身分泌的血管收缩因子和血管舒张因子调节血管模型的三维形态。研究人员在血管模型的两侧还搭建了导管，用于模拟人体中血管周围环境与血管的物质交换。通过这个模型，研究人员发现，不是所有的应激反应都发生在整个血管表面，血管收缩的反应就只涉及了血管的某一侧细胞群。这个血管芯片实验平台将会对心血管疾病药物的初期研发阶段产生巨大的帮助。

　　肿瘤芯片

　　与其他的器官芯片相比，肿瘤芯片的研发正在以非同寻常的速度发展。研发肿瘤芯片的目的在于还原复杂的肿瘤微环境或者模拟肿瘤转移，从而测试抗肿瘤药物的效果。以微流控芯片为平台，肿瘤芯片可以模拟传统体外模型无法模拟出的肿瘤微环境中的关键因素，包括低含氧量、肿瘤和环境的互动以及营养物质的浓度梯度。

　　2012 年，麻省理工学院癌症综合研究中心的Kamm 实验室研发出一款肿瘤芯片。在这款芯片中，肿瘤细胞和血管内皮细胞被同时培养在三维的水凝胶环境中，从而模拟了肿瘤和血管的互动。代表人体免疫系统的巨噬细胞，则被培养在了血管内皮细胞的另外一侧。利用这个芯片，研究人员们研究了巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子（TNF-α）对肿瘤细胞转移进血管的促进作用。

　　胎盘芯片

　　据调查，每年有11% 的孕妇会面临早产以及早产带来的胎盘功能紊乱的风险。关于胎盘这个人们了解最少的人体器官，许多问题有待研究，譬如物质是如何在母体和胎儿之间进行交换的。这类问题的研究无法仅仅依靠一个单一的胎盘器官，而需要一个母体和胎盘相互连接的系统。

　　来自宾夕法尼亚大学生物工程学院的Huh（许）教授带领的团队在《芯片实验室》（Lab on a chip）杂志上首次发表了关于构建这个系统（胎盘芯片）的研究成果。研究人员将两个并行的微流控管道之间用一片通透膜隔开。他们在膜的一侧培养了滋养层细胞（一种处于胎盘最外层与母体血液交界处的细胞），在另一侧培养了胎儿血管的表皮细胞。这两层细胞模拟了胎盘隔离带（placental barrier）这一将母体和胎儿循环系统隔离的区域。在胚胎发育的过程中，胚胎里的细胞不间断地发生着变化。这层胎盘隔离带也随着胚胎的发育逐渐变薄。这个变薄的过程对胎儿和母体之间的物质交换而言非常重要。现在，胎盘芯片将首次使我们能够直接观测和研究这个变化的过程，大大促进了我们对早产带来的胎盘功能障碍的研究以及对其的治疗。

　　人眼芯片

　　来自宾夕法尼亚大学的Huh 实验组的另一项研究成果是成功地在微流控芯片上模拟了人眼的结构和眨眼的功能。研究人员将人体角膜细胞培养在一个3D 打印出的眼球表面弧线形状的外壳上，以模拟眼球表面的角膜组织和结膜组织。之后，通过使用微流控芯片和自动化系统，研究人员模拟了泪水的分泌和眨眼的过程。这项新的技术可以用于眼睛相关的生理和病理研究，例如药物或者环境污染对眼睛的影响。

　　人体芯片

　　尽管人体芯片是时下生物工程界最热门的话题，但真正在微流控芯片中模拟出“人体”的实验成果却不多。大多数时候，我们听到的新闻都是关于在芯片中模拟出“人体的某一个器官”的研究成果。近期，来自美国哈佛大学和英国牛津大学的科学家们研制了7 种不同的小型人体器官模型，并将它们连接在了一起，组成了世界上第一个真正意义上的“人体芯片”。这个一半是细胞，一半是芯片，看上去像集成电路的微型人体看起来与人相去甚远，不过这并不重要。它的目的在于帮助开发和检测新型药物。

　　“相较动物模型，制药公司更愿意使用这个人体芯片。”正如英国人体芯片公司 CN Bio 的首席执行官埃玛·斯基茨（Emma Sceats）博士所说，制药公司已经开始将研究重心从传统的动物模型向新型的体外器官模型或者其他生物技术上转移了。科学家们的最终目标是将人体的肝脏、肠道、心脏、肾脏、大脑、肺部、生殖系统、免疫系统、血液循环系统和皮肤用器官芯片的方式连接到一起，组成真正的人体芯片（如图3–5 所示）。这个目标的最终达成将在极大程度上提升我们在生理健康、疾病预防和治疗药物等领域的研究水平。

　　人体芯片的未来

　　人体芯片技术具有先天优势，因此拥有不可小觑的市场前景。到目前为止，已经有多个基于大学实验室的初创公司成立。其中媒体最关注的是基于哈佛大学Wyss 生物工程学院的Ingber 实验室，成立于 2013 年的Emulate Bio 公司。Emulate Bio 公司的核心业务是通过人体芯片研究疾病、药物、化学物质和食物对人体健康的影响。其产品不仅包括肺部芯片、肠道芯片、肝脏芯片和大脑芯片等单个器官芯片，而且也包括将多个器官芯片整合到一起形成的模拟人体的系统。值得一提的是，Emulate Bio 公司的未来发展方向是利用用户自身的细胞制造个人化的人体芯片（you-on-a-chip），从而改变用户了解和管理自身健康的方式。

　　人体芯片有着广阔的发展和应用前景，同时也面临着技术和市场化的挑战。具体如下。第一，如何利用人体胚胎干细胞（embryonic cells）或者诱导性多功能干细胞（iPS cells）建立一个可以持续使用的体外模型。第二，在现有的人体模型中，细胞大多生长在合成材料构建的三维模型中。这些合成材料对细胞的刺激程度不如人体内环境所带来的刺激程度，还会影响细胞的生长。比如，某些细胞所需的生长物质会被芯片材料所吸收。因此，如何进一步提高芯片材料的生物适应性（biocompatibility）也是一大难题。第三，现有的芯片材料虽然适合实验室里的芯片开发，却不适合工厂里的大规模芯片生产。第四，由于该技术的全新性，人体芯片的下游数据分析还很难做到与现有的生物分析技术无缝对接。第五，人体芯片的发展需要在尽可能还原人体的复杂度和保持实际操作的简便性之间找到一个平衡点。过低的人体还原度或者过高的操作需求都会限制人体芯片在市场上的推广。

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